恶性黑色素瘤诊疗概况

恶性黑色素瘤(malignantmelanoma，MM)简称恶黑，是一种恶性程度极高的皮肤肿瘤，多发生于皮肤体表，占皮肤恶性肿瘤的百分之七到二十。国外统计其发病率占全部恶性肿瘤的百分之一至三。白色人种恶性黑色素瘤发病率最高，澳大利亚昆士兰白人发病率竟高达28.4人/10万人口[1]，我国恶黑发病率约为0.8人/10万人口。近年来许多国家皮肤恶黑之发病率在迅速增长，相应的死亡率也在增加，发病年龄也愈来愈早，因此受到人们重视，关于本病的病因、发病机理及临床治疗等问题的探讨研究亦愈来愈受到人们的关注。

1恶性黑色素瘤的发病情况

皮肤恶性黑色素瘤是起源于表皮的正常黑素细胞或痣细胞的恶性肿瘤，主要发生在中老年，男女恶黑发病率无显著差异。发病部位总体分布为头颈部、躯干部、下肢各占约百分之二十五，上肢(包括甲下恶黑)约占百分之十二点五，其他部位占百分之十二点五。但在不同性别中，部位分布差异很大，男性发生在躯干部的恶黑约占百分之五十，女性则约有百分之五十的恶黑发生在四肢，尤其以下肢居多。发病部位与种族亦关系密切，黑人中恶黑发生在下肢的占百分之六十多，且又有半数病人病变发生在足底[2]。

恶性黑素瘤不仅皮肤可以发生，而且在其他组织器官也可以发生。国外一篇报道36例眼部恶黑，其中35例发生在脉络膜，1例发生在睫状体。原发性恶行黑色素瘤多见于皮肤，曾建英等[3]报道发生于口腔粘膜者可占百分之零点二到十二点四，其发病年龄较皮肤恶性黑色素瘤大。王万忠等[4]报道16例口腔恶性黑色素瘤的平均发病年龄为46.3岁，而同期36例皮肤恶性黑色素瘤则为38.9岁，好发部位为腭部、牙龈及牙槽粘膜，而唇、舌少见。恶性黑色素瘤生长迅速，发生转移较早，转移扩散极为常见。肿瘤超过真皮乳头下血管水平者，常通过淋巴管转移至局部淋巴结，如果小血管受侵犯则易经血流播散发生广泛转移，最常见者为肝、肺、皮肤等[5，6]。

2恶性黑色素瘤的病因分析

2.1日光照射紫外线因素，紫外线辐射是引起恶黑的主要因素，紫外线对DNA的损害是很敏感的，并且可以导致全身免疫力下降，许多资料支持日照、紫外线的致病效应[1，7]。也有人认为日照致恶黑的论据不足，提出日光循环因子假说，认为日光照射使机体产生一种因子，伴随血液循环到其它部位，刺激黑素细胞产生恶变。这种假说尚待证实，但日照与紫外线引起恶黑产生的论点，还是为人们所承认[2]。

2.2种族遗传因素[8]美国白种人皮肤恶黑的发病率比黑人高，日本人的恶黑低于白种人，而澳大利亚人，尤其来自英国的凯尔特(celt)族人的恶黑发病率最高。人类患恶黑的病人中百分之一到六有家族史多发性恶黑着有家族史的比例可高达阿百分之四十四，属于常染色体显性遗传。Greene收集34篇文献资料，共有家族性皮肤恶黑患者450例，分布在155个家族，平均每个家族有3例，最多的一个家族有15例患者。所有病例均发生在白种人身上。有百分之六十七的恶黑是在原有黑痣上发展的，家族性恶黑有日渐增多之势。流行病学资料亦显示白种人皮肤恶黑发病率明显高于有色人种[9]。

2.3原有色素痣的恶性变百分之六十的恶黑是由良性痣产生的，先天巨痣恶变率高达百分之十到三十，有人认为皮肤黑痣总数多于20个者，发生恶变的危险性高3倍[1]。交界痣和混合痣中的交界成分可以恶变成黑瘤是众所周知的。交界痣主要是婴幼或儿童皮肤色素痣的表现型，青春期以前绝少恶变，青春期后大多交界痣都已转变成皮内痣，仅手掌、足底、阴囊、阴唇等少数部位在成人仍保持交界痣特性。因此这些痣潜在恶变的可能性最大。皮内痣一般认为是良性不发生恶变的，而现在皮内痣发生恶变也有报告[2]。

2.4内分泌因素认为妊娠可以激发黑痣恶变，或促使已有的恶黑加剧而导致不良预后的看法由来已久。雌激素的增高与恶黑发生的关系尚无肯定性的结论，黑色素瘤细胞内有雌激素受体存在，表明它与恶黑的病变有一定的关系。黑色素的形成是由于黑素细胞内有一种含Cu2+的络氨酸酶，在其催化下络氨酸氧化而成黑色素。人体内的谷胱甘肽能间接的抑制络氨酸酶的活力，雌激素及黄体酮则能对抗谷胱甘肽的作用，而造成黑色素的生成增多，故认为内分泌与恶黑形成有一定的关系。

2.5创伤及慢性刺激因素创伤、慢性刺激因素是诱发色素性皮损恶变的原因之一，如瘢痕癌的发生与慢性刺激和创伤的关系早已为人所知。用腐蚀、电烧灼等不彻底的刺激手段治疗良性痣而引起突然播散导致死亡的病例也有报道。至于创伤与恶黑的发生关系尚难完全肯定。

2.6免疫因素[8]在恶黑病人中已测出对肿瘤细胞抗原的循环抗体，在恶黑患者之间，胞浆抗体有交叉反应，而抗胞膜抗体则特异性较强。在体内抗体与黑素瘤细胞结合在一起，肿瘤局限时，抗体水平最高，在发生转移前，抗体即明显下降或消失。恶黑的细胞免疫也引起了人们的注意，在早期恶黑患者中，其淋巴细胞对培养的自身肿瘤细胞有细胞毒作用，发生转移后，细胞毒作用即被血清因子封闭。一般认为细胞免疫反应可限制肿瘤的局部扩散，在体外已证实恶黑细胞的免疫吞噬现象，嗜黑素细胞不仅是对已杀死的肿瘤有清除作用，而且对肿瘤细胞尚有直接作用。

3恶黑的治疗

3.1对未发现转移灶的恶黑的治疗方案对未发现转移灶的Ⅰ期患者，研究表明其厚度在2mm恶性黑色素瘤以内的，切除肿瘤边缘1cm以内的范围即可;所有Ⅰ期患者均无需作预防性淋巴结清扫[10，11]。美国大多数学者的观点是[12]:(1)瘤体厚度≤1恶性黑色素瘤者清扫术不一定能改变远期预后;(2)瘤体厚度>3.5～4.0恶性黑色素瘤者，即使清扫也难以改变存活率;(3)厚度介于上述二类之间的病变，虽然不一定能发现淋巴结转移的证据，但隐匿性转移率相当高，因此是预防性淋巴结清扫的最佳选择对象。

3.2对有区域性淋巴结转移者的治疗方案此类病例只要没有全身性转移的证据，均应积极进行彻底的区域性淋巴结清扫术。对发生在肢体的病变，提倡区域性隔离高温—多种化疗药物灌注疗法，加温灌注可提高疗效，灌注后肢体的移行转移灶消退率为百分之六十。

3.3对已有全身转移性恶黑的治疗方案此类病人只能采取姑息治疗，对某些浅表转移灶可试行手术切除，曾有对脑、肺及胃肠等转移灶切除后仍获得较长生存的报道。此外，放疗，化疗，肢体灌注，热疗，免疫治疗等都可酌情使用。

3.4恶黑的辅助治疗

3.4.1辅助化疗现有单一化疗药物的疗效均未超过DTIC，其有效率可达百分之二十一。在一组580例统计中，完全缓解仅百分之五，获完全缓解的病人中，只有百分之三十一无瘤体生存达6年;百分之一到二的病人治疗广泛转移者能得到长期完全缓解。亚硝类药物如BCNU等可使皮肤、皮下组织、淋巴结等转移的病例获得百分之十到十八的缓解，其它如顺铂、卡铂等药对晚期恶黑也有一定疗效。现在认为3种以上药物联合使用可明显提高疗效，Cohen等采用BDV方案(BCNU、DTIC、VCR)治疗40例恶黑有效率为百分之四十二点五。传统化疗易产生抗药性，因此，寻求化疗敏化剂来加强细胞毒药物的杀伤作用或改变肿瘤细胞的抗药性已成为今后肿瘤化疗的一个新策略[13]。

3.4.2免疫治疗BCG(卡介苗)能刺激患者产生强力的免疫应答，产生治疗恶黑的作用。局部病灶瘤体内注射BCG，有效率可达百分之七十五到九十。当今最有效的肿瘤疫苗首数黑素瘤细胞疫苗(MCV)。此外干扰素及白介素-Ⅱ等对恶黑的治疗亦收到满意效果。细胞毒性T细胞(CTL)是以肿瘤细胞作抗原，刺激外周血或肿瘤中的淋巴细胞，使获得肿瘤抗原信息的特异性细胞毒T细胞具有较强的杀毒活性，目前被认为是肿瘤免疫治疗中前景最好的方法之一[11]。主动特异性免疫治疗(ASI)对黑素瘤的治疗亦被肯定，其细胞免疫反应是主要机制，而不是体液免疫反应。然而，一些研究显示，恶性黑素瘤病人亦产生针对抗自身肿瘤的特异性抗体，并且体液免疫反应在ASI治疗后增强[14]。

3.5恶性黑色素瘤的基因治疗基因治疗是nirenberg于1967年首次提出的[15]，是应用基因工程和细胞生物技术，将外源基因引入靶细胞，以期通过导入基因的表达实现基因替代、修正或增强，从而在基因水平纠正疾病。而基因疗法在肿瘤中的临床应用首例病人正是恶性黑色素瘤，取得了令人鼓舞的效果。恶黑的基因治疗主要是通过以下作用方式完成的。

3.5.1细胞因子基因转染肿瘤细胞及瘤苗的作用Arienti等利用逆转录病毒将IL-2基因转染人的恶黑细胞，发现该黑瘤可以有效的刺激MHC限制性和非限制性自体淋巴细胞的活性。Abdelwahab等用逆转录病毒载体将人IFN-γ基因转染人黑色素瘤细胞，发现恶黑瘤细胞刺激所诱发的细胞毒性增加，并诱导淋巴细胞分泌细胞因子如IL-4、IL-1、TNF-α等增加，这就相应地增强了机体的抗瘤能力。美国JohnWayne肿瘤研究所长期研究表明，瘤苗能使晚期转移性恶黑患者生存率明显提高[16]。